一、核心变更类型分类
指南明确了6大类 DMF 关键变更类型，覆盖从生产到包装的全流程，每种类型均对应明确的风险等级和申报要求：
1. 设施、规模与设备变更
• 设施变更：包括新增、迁移中间体或原料药生产场地、新增委托生产设施等，需确保新设施符合 cGMP 要求，且合成路径与原设施一致。
• 规模变更：在已验证范围之外改变批次大小，适用于分别与当前主批记录（Master Batch Record）所列相同的设备、仅容量不同的设备、材质 / 设计 / 工作原理均相同的设备；若设备材质、设计或工作原理改变，需归为设备变更。
• 设备变更：更换为不同构造、设计或操作原理的设备, 如更换干燥设备（如从真空干燥到流化床干燥，更换粉碎设备（如从干法研磨到气流粉碎）。
2. 质量标准变更
• 原材料与中间体标准变更：包括为符合药典更新收紧或放宽验收标准、新增杂质控制项、替换分析方法等，需验证变更对下游产品质量的影响。
• 原料药标准变更：涵盖成品或半成品原料药的检验项目增减、分析方法修订、验收限度调整等，需同步符合 USP 等药典标准，删除检验项目则应提供充分理由。
3. 生产工艺变更
• 非合成路线变更：不改变核心合成路径的调整，如单元操作顺序调整、溶剂组成变更、工艺参数（温度、pH）优化、新增 / 删除辅助材料等。
• 合成路线变更：涉及一个或多个步骤的合成路径调整，属于高风险变更，需重新验证工艺并评估杂质谱变化。
• 返工流程变更：将返工步骤正式纳入既定生产工艺，需区分 “返工” 与 “重新加工”，后者需额外符合 ICH Q7 要求。
4. 起始物料变更
• 更换起始物料供应商或更改其合成路线，需重点评估杂质携带风险。
5. 包装密封系统变更
• 指原料药包装材料或密封系统的改变，需参考《Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics》。
6. 多重变更
• 同时涉及上述两类及以上的变更。
二、分级申报机制
指南明确3类申报路径，根据变更风险等级划分：
• 高风险变更（Major Changes）需要优先审批补充申请（PAS），如果被NDA/ANDA引用后的DMF，发生重大变更，应获得FDA approve后，方可实施。若未被引用，不需要等待，待后续被引用时，会一起审阅。
• 中等风险变更（Moderate Changes）需要30 天生效补充申请（CBE-30），即提交后 30 天自动生效（FDA 未提出异议）。
• 低风险变更（Minor Changes）。
三、各类变更的具体处理流程
1. 设施、规模与设备变更处理
• 资料准备：提交新设施信息（名称、地址、FEI/DUNS 号）、变更前后设备 / 工艺对比说明、3批样品的杂质谱与物理性质对比数据、分析方法转移报告。
• 特殊要求：设施变更需确认环境控制与原设施一致；规模变更需使用商业规模数据验证；设备变更若涉及终溶液步骤，需额外提供制剂溶解性能数据。
2. 质量标准变更处理
• 资料准备：变更理由说明、新分析方法的验证或确认数据、更新后的检验报告（COA）、杂质携带风险评估。
• 特殊要求：替换分析方法需验证等效性；放宽验收限度需提供安全性支持数据；药典标准更新需同步修订内部标准。
3. 生产工艺变更处理
• 非合成路线变更：提交工艺变更描述、风险评估报告、3批样品的杂质谱对比数据、稳定性数据，必要时提供制剂相容性数据。
• 合成路线变更：额外提供新合成工艺的详细描述、工艺验证数据、完整杂质谱分析（含 ICH M7 遗传毒性杂质评估）、起始物料到成品的追溯数据。
4. 起始物料变更处理
• 资料准备：新供应商信息、起始物料质量标准及检验报告、变更前后原料药杂质谱对比数据、起始物料合成路线说明。
• 重新指定起始物料：需额外提供 ICH Q11 合规性理由、新起始物料的完整生产工艺、多来源物料的批次对比数据。
5. 多重变更处理
• 应按“逐项梳理+综合验证”原则，汇总所有单一变更的资料要求，申报类别按风险最高的单一变更确定。
• 需提供3批商业规模原料药样品，以及12个月长期和6个月加速稳定性数据。
四、常见误区和问题
1. DMF Holder变更应告知相关联的制剂厂商，导致双方信息不一致。
2. 年报若超过一年未及时递交，有何影响？
• 应尽快准备递交，确保DMF保持Active状态。
3. 相同的产品，仅更新了工艺，如何处理DMF？
• 如果两个工艺均在正常使用生产产品，subject title也一样，则递交一个新的DMF，新的DMF的subject title可以标记为: 原subject title+（process II）
4. 技术变更是否可以和年报一起递交？
• 应以amendment+AR，采用独立的eCTD sequence递交。年报中需陈述本周期的所有变更内容。
撰稿人：Lynne Yang
