该指南与同期发布的《Sponsor Responsibilities—Safety Reporting Requirements and Safety Assessment for IND and Bioavailability/Bioequivalence Studies》（申办者职责—IND及BA/BE研究的安全性报告要求与安全性评估）联合使用，共同取代了此前2009年及2012年发布的旧版指南。本文将对该指南的核心内容进行介绍。
一、定义
A. 药物
为帮助研究者准确理解后续安全性报告要求，FDA在本指南“定义”部分直接引用了2010 年 IND 安全性报告法规（21 CFR 312.32(a)）中的核心定义，并通过补充说明和示例进一步明确其适用边界。1. 不良事件（Adverse Event，21 CFR 312.32(a)）
不良事件是指“与人类使用药物相关的任何不良医学事件，无论是否被认为与药物存在因果关系”。FDA 认为，不良事件（亦称不良经历）包括在使用试验用药物、阳性对照或安慰剂期间存在时间关联的任何不良体征（如异常实验室检查结果）、症状或临床结局，不论该事件是否被认为与药物相关。不良事件可发生于药物的任何使用情形中，包括超适应症使用、与其他药物联合使用，以及任何给药途径、剂型或剂量下（包括过量使用）。
2. 不良反应（Adverse Reaction）与疑似不良反应（Suspected Adverse Reaction，21 CFR 312.32(a)）
不良反应是指由药物引起的任何不良事件。
疑似不良反应是指存在合理可能性认为该不良事件由药物引起的任何不良事件。就IND安全性报告而言，“合理可能性（reasonable possibility）”是指已有证据提示药物与该不良事件之间存在因果关系。与“不良反应”相比，“疑似不良反应”在因果关系判断上的确定性程度较低（§ 312.32(a)）。
不良反应和疑似不良反应均要求存在药物与不良事件之间的因果关系证据（§ 312.32(a)）。因此，在未给予任何药物的情况下发生的不良事件，不构成 IND 安全性报告法规项下的可报告事件。
IND 安全性报告法规（§ 312.32(c)(1)(i)）还通过以下示例，对“合理可能性”所指的药物与不良事件之间可能存在因果关系进行了说明：
• 单次发生的罕见且与药物暴露已知高度相关的事件（如血管性水肿、肝损伤、Stevens-Johnson 综合征）。
• 通常不与药物暴露相关但在暴露人群中本身罕见的事件（如肌腱断裂）。
• 对临床试验中特定事件进行的汇总分析（aggregate analysis），结果显示这些事件在药物治疗组中的发生频率高于同期或历史对照组；此类事件可能是基础疾病或研究人群中本就常见、且可独立于药物治疗发生的事件。
为判断不良事件是否归类为“疑似不良反应”或“不良反应”，申办方需基于现有证据及时开展评估，并对“该事件由药物所致”的可能性作出判断。
3. 严重不良事件（SAE）或严重疑似不良反应（21 CFR 312.32(a)）
不良事件、不良反应或疑似不良反应若符合以下任一情况，即被视为严重：
• 死亡
• 危及生命
• 需要住院或延长既有住院时间
• 持续性或显著的功能丧失，或严重影响正常生活能力
• 先天畸形或出生缺陷
此外，即便某些重要医疗事件未导致死亡、危及生命或需要住院，但基于适当医疗判断，若可能危及患者或受试者，且可能需要医疗或外科干预以避免上述结果，也可被认定为严重事件。例如：
• 需在急诊或居家接受强化治疗的过敏性支气管痉挛
• 不需住院的血液异常或癫痫发作
• 药物依赖或药物滥用的发生
申办方和研究者必须共同判断事件是否符合严重事件定义（参见§§ 312.32(a)、312.32(c)(1)(i) 和 312.64(b)）。由于识别 SAE 对潜在重大安全性问题的评估至关重要，申办方应充分考虑研究者的评估意见。因此，只要申办方或研究者任一方认为事件为严重事件，则必须将其视为严重事件，并由申办方进行加急报告评估（§ 312.32(a) 和 (c)(1)）。
B. 器械
1. 非预期不良器械效应（UADE, 21 CFR 812.3(s)）非预期不良器械效应是指：由器械引起或与器械相关的任何严重健康或安全不良事件、危及生命的问题或死亡，且该事件在试验方案或申报文件（包括补充方案或申报文件）中之前未被识别（无论是性质、严重程度还是发生频率）；或任何其他与器械相关、且涉及受试者的权利、安全或福祉的其他非预期严重问题。（§ 812.3(s)）
2. 严重性
UADE 中的“严重不良效应”需要结合具体器械和研究背景来判断。一般来说，严重不良效应包括：
• 危及生命
• 需要住院
• 导致残疾或永久性损伤
• 造成先天畸形或出生缺陷
• 需干预以防止永久性损伤或功能丧失
可能被认定为严重不良效应的情况包括：器官穿孔或主动脉血管内支架内血栓形成。研究者应参考试验方案中列出的不良事件信息，以辅助判定哪些情形符合“严重不良效应”。
二、研究者对安全性报告的审阅职责
研究者在临床试验中承担着保护受试者权利、安全和福祉的核心责任（§ 312.60）。为履行该责任，研究者应审阅来自申办方的所有 IND 安全性报告，以及来自 IND 豁免 BA/BE 研究的安全性信息报告。这些报告提供了对受试者安全性至关重要的信息，帮助研究者及时了解药物潜在风险。FDA认为，对这些报告的审阅是研究者履行保护受试者义务的关键环节。同样，在 IDE 研究中，研究者也应审阅来自申办方的 UADE 报告，以履行其根据 § 812.100 保护受试者权利、安全和福祉的职责。
三、研究者向申办方报告 IND 研究中的不良事件
在药物上市前，安全性信息主要源于临床试验。鉴于研究者直接观察并评估受试者对试验药物的反应，因此其提交的不良事件报告至关重要。
A. 严重不良事件（SAE）报告
研究者必须立即向申办方报告任何严重不良事件，无论是否被认为与药物相关，包括试验方案或研究者手册中列出的事件。同时，研究者应评估该事件是否存在药物引起的合理可能性（§ 312.64(b)）。• 研究者在临床试验中负责观察受试者对试验药物的反应，因此对受试者的临床状况非常熟悉，包括既往病史、合并用药、症状、相关检查结果以及事件发生时间与药物暴露的关系。因此，研究者通常能较敏感地区分：哪些事件可能与试验药物有关，哪些事件可能源于基础疾病或其他疗法。
• 在向申办方报告 SAE 时，一般应包括以下信息：
- 受试者基本情况（如性别、年龄及其他人口学特征）
- 事件的详细描述（包括诊断检查结果、干预措施、最终结局等）
- 报告来源（若非研究者本人）
• 尽管最终由申办方决定 SAE 是否应归类为严重疑似不良反应，研究者的意见对申办方评估药物安全性仍然至关重要，包括判断药物是否存在合理可能性导致事件，以及确定该事件是否需按照 § 312.32 向 FDA 报告。
• 在§ 312.64(b)中，FDA 将“合理可能性”解释为存在证据提示药物与不良事件之间存在因果关系，这一解释与§ 312.32(a)对疑似不良反应的定义一致。
判断因果关系时可考虑的因素包括（但不限于）：
- 事件发生与药物给药的时间关系
- 生物学合理性
- 药物或同类药物的作用机制
- 非临床证据
- 去激发-再激发（dechallenge-rechallenge）信息
B. 严重不良事件（SAE）报告的时间要求
研究者必须立即向申办方报告任何严重不良事件（§ 312.64(b)），尽管在提交初步报告后，研究者可以继续收集并补充相关数据。• 在本指南中，FDA 将“立即”（immediately）解释为：研究者一旦确认事件属于 SAE，并获取到可用于申办方的相关信息，应尽快提交报告。
• FDA 建议在试验方案中明确规定提交初步信息的时间要求，并预计通常不应超过1个日历日。
C. 研究终点报告
• 当已有证据提示试验药物与事件存在因果关系时，研究者必须立即向申办方报告所有构成 SAE 的研究终点（如全因死亡）（例如，药物暴露后发生的过敏性休克致死）（§ 312.64(b)）。• 当无证据提示试验药物与事件存在因果关系时，研究者仍需根据试验方案要求报告 SAE 的研究终点（§ 312.64(b)）。
D. 非严重不良事件报告
研究者必须记录所有非严重不良事件，并按照试验方案规定的时间向申办方报告（§ 312.64(b)）。• 通常，非严重事件会被记录并在试验过程中定期提交至申办方审核。
• 对于非严重不良事件，研究者不需根据§ 312.64(b) 评估因果关系，但许多申办方可能会在试验方案中要求研究者进行因果评估。
四、IND 研究中研究者向机构审查委员会（IRB）的报告职责
研究者必须及时（promptly）向 IRB 报告所有涉及受试者或他人构成风险的非预期问题（unanticipated problems, UPs）（§ 312.66）。同时，研究者应熟悉并遵循 IRB 的书面程序，将这些非预期问题向 IRB 报告（21 CFR 56.108(b)(1)）。• 来自申办方的 IND 安全性报告以及 IND 豁免 BA/BE 研究的 SAE 报告，通常包含重要的安全信息，可视为涉及受试者或他人风险的非预期问题。
- 研究者必须将 IND 安全性报告提交给 IRB（§ 312.66），因为 FDA 认为符合§ 312.32(c) 安全性报告标准的信息，属于涉及受试者或他人风险的非预期问题。
- 对于 IND 豁免的 BA/BE 研究，FDA 认为任何 SAE 的发生都属于非预期问题，必须向 IRB 报告（§ 56.108(b)(1)）。
• 有些事件可能不符合 IND 安全性报告或 BA/BE 研究上市前 SAE 报告的标准，但仍需向 IRB 报告，因为它们属于涉及受试者或他人风险的非预期问题。
• 这类事件可能发生在受试者、研究中心或整个研究层面，包括：
o 在试验药物给药前或洗脱期发生的严重且意外的不良事件
o 与筛选程序相关的不良事件
• 其他示例还包括：
o 用药错误（如剂量错误或试验药物污染）
o 隐私/保密性泄露（如个人身份信息被公开）
o 研究记录未按规定保存或管理
o 其他可能影响受试者安全或研究完整性的情况
• 此外，IRB 可能有书面程序或机构政策，要求研究者报告除 § 312.66 规定外的其他事件。
五、IDE 研究中研究者向申办方和 IRB 的上报职责
根据 IDE 相关规定，研究者必须向申办方和 IRB 报告所有非预期不良器械效应（UADE）（§ 812.150(a)(1)）。• 上报时限：研究者应尽快提交 UADE 报告，且自首次获知该事件起最迟不得超过10个工作日（§ 812.150(a)(1)）。
• 定期进展报告：除了 UADE 上报外，研究者还需向申办方、监查员和 IRB 定期提交进展报告，且至少每年一次（§ 812.150(a)(3)），报告内容应涵盖预期和非预期的不良器械效应。
六、申办方的责任
虽然本指南重点在于研究者的职责，但鉴于研究者与申办方在 IND 和 IDE 安全性报告中关系密切，本节也简要说明申办方的部分责任。• IND安全报告（§ 312.32(c)(1)）：申办方在确认信息符合312.32(c)(1)(i)–(iv)的报告条件后, 必须尽快向 FDA 和所有参与研究的研究者提供 IND 安全性报告，但最迟不得超过15个日历日。需要报告的内容包括：
- 严重且意外的疑似不良反应
- 流行病学研究、多项研究汇总分析或临床研究发现的潜在重大风险
- 动物或体外实验提示的人体潜在重大风险
- 与试验方案或研究者手册中列出的水平相比，临床上重要的严重疑似不良反应发生率显著升高
• IND 豁免的 BA/BE 研究（§ 320.31(d)(3)）：开展研究的人员（包括CRO）必须在发现研究中出现的任何 SAE 后尽快通知 FDA 和所有参与研究的研究者，且最迟不超过15个日历日（SAE 定义参见§ 312.32(a)）。若出现致命或危及生命的不良事件，必须尽快通知 FDA，且最迟不超过7个日历日。但法规并未要求所有研究者在上述时间框架内都必须收到通知。
• FDA 认为，无论是药物 SAE 还是器械 UADE，申办方通常比单个研究者更适合进行评估，因为申办方可汇总来自多个研究中心和多项研究的报告，也更熟悉药物或器械的作用机制及相关效应。申办方应充分考虑研究者的因果评估，但最终判断由申办方决定 SAE 是否符合严重疑似不良反应的定义。同时也负责判定不良事件是否属于非预期事件（§ 312.32(a) 和 (c)(1)(i)）。
• IDE 研究：申办方对 UADE 报告的审查对保障受试者安全至关重要。申办方在收到 UADE 信息后立即开展评估，并在10个工作日内将结果报告给FDA、所有审查 IRB 及参与研究的研究者。UADE 的定义因器械及使用方式而异，申办方必须在研究计划中包含风险信息，并向所有研究者提供研究计划副本，以帮助识别和评估潜在 UADE（§§ 812.25(c) 和 812.45）。
撰稿人：Danila Xiang，Zihan Wang
