在实际申报过程中，一些申办方会简单理解为：某些疾病中的儿童患者人数少于20万人，即有机会获得罕见儿科疾病孤儿药相关认定。但FDA对于罕见儿科疾病的认定，并不仅仅基于患者人数，而是更加关注儿童患者是否构成具有独立医学意义的特殊人群。
FDA此前在《Clarification of Orphan Designation of Drugs and Biologics for Pediatric Subpopulations of Common Diseases》中，进一步明确了其对于常见病“儿科罕见亚群（pediatric subpopulation）”的认定方式。
一、 历史背景：FDA为何曾允许“儿科罕见亚群”孤儿药认定？
1983年，美国通过《孤儿药法案》（Orphan Drug Act，ODA），希望通过市场独占、税收减免等激励措施，鼓励企业开发针对罕见病的药物。按照法规，患者人数低于20万人的疾病通常可获得孤儿药资格认定。
但在实际监管中，FDA发现，一些疾病虽然整体属于常见病，其儿童患者人数却相对较少。例如HIV、溃疡性结肠炎等疾病，在成人中患者较多，但儿童患者可能不足20万人。由于当时儿童药物研发长期不足，很多药物缺乏儿科数据，FDA因此开始允许企业针对这些“常见病中的儿科亚群”申请孤儿药认定，以鼓励儿科适应症开发。
随后，美国逐步建立更加完善的儿科药物监管体系，包括2002年的《Best Pharmaceuticals for Children Act》（BPCA）、2003年的《Pediatric Research Equity Act》（PREA）以及后续的罕见儿科疾病优先审评券（Rare Pediatric Disease Priority Review Voucher，RPD PRV）制度。尤其是PREA实施后，部分企业可能通过“儿科亚群孤儿药认定”规避原本应开展的儿科研究义务。
因此，随着儿科激励体系逐渐成熟，FDA开始重新审视这一历史性特殊路径，并在2018年发布指南《Clarification of Orphan Designation of Drugs and Biologics for Pediatric Subpopulations of Common Diseases》，强调“儿童患者人数较少”并不自动等于符合孤儿药认定，真正关键的是该儿科亚群是否构成一个具有科学合理性的“orphan subset”。
二、FDA为何开始重新澄清“儿科亚群孤儿药”边界？
FDA之所以逐渐收紧对于“儿科罕见亚群”的适用范围，与美国儿科研究要求制度（Pediatric Research Equity Act，PREA）密切相关。
根据PREA要求，企业在申请成人适应症时，通常需要同步评估或开展相应儿科研究。但获得孤儿药资格的适应症，在某些情况下可触发 PREA 儿科研究豁免。FDA 在监管实践中逐渐发现，部分企业可能通过先获得“儿科亚群孤儿药认定”，随后再利用PREA孤儿药儿科研究豁免，来规避本应开展的 PREA 儿科研究，形成了监管漏洞。
因此，FDA开始重新评估这一历史性特殊路径的适用范围。FDA在guidance中表示，原则上不再预期新增授予针对“常见疾病儿科亚群”的孤儿药认定，并认为随着PREA和BPCA等制度已经被证明能够有效促进儿科药物研发，“儿科亚群孤儿药认定”已不再是推动儿科研究所必需的监管激励工具。
不过，这并不意味着 FDA 完全否定儿科孤儿药认定。FDA 同时强调，只要某一药物符合其他孤儿药认定条件，以下几类儿科相关疾病情形，仍然可以获得孤儿药认定：
1. 对于本身属于罕见病、且其中包含罕见儿科患者群体的疾病，仍可申请孤儿药资格认定。
2. 如果某一儿科患者群体能够构成一个合理的“孤儿亚群（orphan subset）”，即由于药物本身特性，该药物并不适用于更广泛成人患者，那么该儿科亚群仍可能获得孤儿药资格认定。
3. 如果儿科疾病本身在疾病生物学上事实上属于与成人不同的疾病，例如在发病机制、疾病进程、预后或治疗反应等方面存在明显差异，FDA 仍可能将其视为一个独立疾病（distinct disease），从而支持孤儿药资格认定。
三、罕见儿科疾病与“儿科罕见亚群”有什么区别？
虽然两者都与儿科罕见病相关，但罕见儿科疾病（Rare Pediatric Disease）与儿科罕见亚群（Pediatric Subpopulation）并不是完全相同的概念。罕见儿童疾病更强调：罕见疾病严重表现是否主要影响儿童。而儿科罕见亚群则更多涉及某一疾病儿科人群是否能够构成合理的孤儿药适用亚群。
根据《FD&C Act》第529（a）(3)条，FDA将罕见儿科疾病定义为：“一种严重或危及生命的疾病，其严重或危及生命的临床表现（serious or life-threatening manifestations）主要影响18岁以下患者；以及满足罕见病人数定义（＜20万）”。也就是说，FDA并不要求罕见疾病必须“仅发生于儿童”，而是更关注疾病最严重、最关键的临床表现是否主要集中于儿科患者。
因此，某些同时存在成人和儿童患者的罕见疾病，如果其严重疾病表现主要发生在儿童阶段，仍然可能符合条件。例如，一些遗传病、代谢病、神经系统疾病等，在儿童中可能表现出更早发病、更快疾病进展、更严重器官损伤以及更高死亡风险。因此，FDA在RPDD认定中真正关注的，并不仅仅是“儿童人数是否足够少”，而是儿童患者是否存在独特且严重的疾病表现。
结语
总体来看，FDA对于儿童罕见病认定更加关注疾病本身的临床表现和儿科特异性。尤其对于RPDD的认定，FDA重点关注的不再只是流行病学意义上的“罕见”，而是疾病严重表现是否主要影响儿童患者。与此同时，在常见病“儿科罕见亚群”认定中，FDA也越来越强调“orphan subset”需要建立在疾病机制、药物适用性和临床特征基础之上，而不仅仅是简单的人数划分。
FDA指南原文
Clarification of Orphan Designation of Drugs and Biologics for Pediatric Subpopulations of Common Diseases
撰稿人：Danila Xiang，Yolanda Jin
