前言
2025年9月，美国食品药品监督管理局（FDA）发布了一份《严重疾病再生医学疗法加速程序》（Expedited Programs for Regenerative Medicine Therapies for Serious Conditions）指南草案。该指南草案对再生医学疗法（Regenerative Medicine Therapy）在加速开发与审评程序中的适用原则进行了更新说明，进一步明确了再生医学疗法产品开发过程中的监管要求，也为申办方开展全球研发和注册提供了更清晰的监管预期。该指南草案正式发布后将取代2019版正式同名指南，成为FDA关于再生医学疗法制度的最新监管指导。本文将聚焦于该指南草案中的再生医学先进疗法（Regenerative Medicine Advanced Therapy, RMAT）认定相关内容。
一、发布背景：进一步完善再生医学产品加速开发监管框架
再生医学疗法近年来发展迅速，在满足严重疾病或危及生命疾病患者未满足临床需求方面展现出重要潜力。为进一步促进相关产品研发，FDA于2025年9月发布《严重疾病再生医学疗法加速程序》指南草案，旨在为开发严重或危及生命疾病再生医学疗法的申办方提供有关加速开发和审评程序的监管建议。
该指南草案重点围绕《21世纪治愈法案》（21st Century Cures Act）新增至《联邦食品、药品和化妆品法》（FD&C Act）第506(g)条的RMAT认定制度，介绍适用于符合条件的再生医学疗法的加速开发程序，并说明获得RMAT认定后与加速批准（Accelerated Approval）的衔接、临床开发考虑以及申办方与FDA生物制品评价与研究中心（CBER）的沟通机制。此外，除该指南草案介绍的加速开发程序外，再生医学疗法还可能适用于Platform Technology Designation Program；在具有科学依据且符合法律法规要求的情况下，申办方还可在该项目之外合理利用已有信息和相关既往知识支持产品开发。
根据FD&C Act第506(g)(8)条，该指南所称的“再生医学疗法”包括细胞治疗、治疗性组织工程产品、人体细胞和组织产品，以及采用上述疗法或产品的组合产品；但仅依据《公共卫生服务法》第361条和21 CFR Part 1271进行监管的产品不属于该指南讨论范围。FDA进一步说明，根据其对FD&C Act第506(g)条的解释，人类基因治疗产品（包括基因修饰细胞）通常符合再生医学疗法定义；异种移植产品也可能属于再生医学疗法。对于组合产品，仅当其中生物制品组成部分属于再生医学疗法，且该组成部分构成产品主要作用机制时，方可考虑获得RMAT认定。
二、RMAT认定在FDA加速开发程序中的监管定位
（1）RMAT认定是FDA加速开发程序的重要组成部分
FDA在该指南草案中首先回顾了加速开发程序的发展背景。1988年，FDA发布21 CFR Part 312（Subpart E），提出通过加快具有治疗潜力药物的开发和审评，提高严重疾病患者获得创新治疗的机会，并鼓励申办方在产品研发早期与FDA开展沟通。此后，《联邦食品、药品和化妆品法》（FD&C Act）陆续建立了快速通道认定（Fast Track Designation, FTD）、加速批准和突破性疗法认定（Breakthrough Therapy Designation, BTD）等加速程序。2016年，《21世纪治愈法案》（21st Century Cures Act）进一步修订FD&C Act第506条，新增第506(g)条，正式建立了再生医学先进疗法认定制度，专门用于支持符合条件的再生医学疗法加速开发和审评。 FDA指出，对于拟用于治疗、改善、逆转或治愈严重疾病的再生医学疗法，在符合相应条件的情况下，可申请FTD、BTD、RMAT认定、加速批准以及优先审评等加速程序。该指南草案主要针对上述加速程序在再生医学疗法中的适用情况进行说明，同时对RMAT认定制度进行了进一步阐述。FDA同时建议，对于FTD、BTD、加速批准及优先审评的一般适用原则，可参考2014年发布的《Expedited Programs for Serious Conditions – Drugs and Biologics》指南。
（2）RMAT认定与其他加速程序的关系
需要注意的是，FDA明确指出，FTD、BTD和RMAT认定属于相互独立的认定项目，各自具有不同的申请条件和项目要求。同一产品可以分别申请并同时获得多个认定，但每项认定均应单独提交申请，相应支持资料也应分别提交。与此同时，无论产品获得FTD、BTD还是RMAT认定，均不会改变产品上市批准所需满足的法定证据标准；无论最终采用传统批准还是加速批准路径，产品均需证明其安全性和有效性。
（3）FDA强调：加速开发不意味着降低CMC要求
对于再生医学疗法，FDA特别强调，获得任何加速程序认定均不会改变上市批准所需的化学、生产和质量控制要求，包括生产设施符合现行药品生产质量管理规范的要求。指南指出，在一些疾病（如罕见病）的早期临床研究中，小样本研究除安全性评价外，也可能提供支持产品有效性的早期证据。当此类早期临床证据拟用于支持后续上市申请时，申办方应在临床开发早期建立适当的产品质量控制体系，并基于产品关键质量属性和生产关键工艺参数开展质量控制。FDA进一步指出，为支持产品上市，申办方仍需证明生产工艺处于受控状态，并能够持续生产具有预先定义关键质量属性、强度、效价、身份和纯度的产品。
FDA认为，再生医学疗法由于临床开发周期加快，CMC开发也应与临床开发进度相匹配。为确保CMC准备充分，申办方可能需要加快CMC开发工作，包括基于关键质量属性建立产品质量控制策略，提前规划分析方法验证和商业化工艺验证，并针对生产工艺变更（包括规模放大和规模扩展）制定基于风险的管理策略。FDA同时建议，申办方应尽早并持续开展产品表征研究，以避免因关键质量属性识别不足或产品质量控制不足而影响后续开发进程；对于CMC准备情况及可能存在的生产挑战，也鼓励申办方充分利用加速程序下与FDA的沟通机会进行讨论。
三、RMAT认定：FDA如何判断产品是否符合RMAT认定条件
（1）RMAT认定需同时满足三项基本条件
FDA指出，研究性药物申请RMAT认定，应同时满足以下三个条件：
• 符合再生医学疗法的定义；
• 拟用于治疗、改善、逆转或治愈严重疾病；
• 具有初步临床证据，表明该再生医学疗法具有满足该严重疾病未满足临床需求的潜力。
FDA同时指出，获得RMAT认定后，可享有快速通道和突破性疗法认定项目所提供的相关支持，包括与FDA开展早期沟通的机会。根据FD&C Act第506(g)(5)条，这些早期沟通可用于讨论支持加速批准的潜在替代终点或中间临床终点。
（2）FDA如何理解“初步临床证据”？
FDA指出，用于证明再生医学疗法具有满足未满足临床需求潜力的初步临床证据，一般应来源于专门评价该产品治疗严重疾病作用的临床研究。与此同时，此类临床研究并非必须是设置同期对照的前瞻性临床试验。
在适当情况下，下列临床证据均可作为支持RMAT认定的初步临床证据：
• 采用适当外部对照的相关临床研究；
• 设计良好的回顾性研究；
• 由临床医生系统收集数据的病例系列；
上述临床证据可来源于美国境外开展的研究。
RMAT认定所需的初步临床证据无需达到药品上市所需的充分有效性证据标准，但不能仅为理论假设，必须能够体现其解决未被满足临床需求的潜力。例如，相关临床研究数据可证明该再生医学疗法有望为严重疾病患者带来临床获益。同时，该初步临床证据需与该疗法拟治疗的严重疾病具备临床相关性。
（3）CMC一致性可能直接影响RMAT认定
FDA在指南中强调，支持RMAT认定的初步临床证据，应来源于申办方拟用于后续临床开发的产品。若因生产变更，用于获取初步临床证据的产品与后续拟开展临床研究的产品存在差异，FDA建议申办方提交可比性研究数据，以证明该初步临床证据与拟开发产品之间仍具有相关性。若无法证实拟临床用产品与产生初步临床证据的产品具有可比性，则该初步临床证据通常不足以支撑RMAT认定。若产品在获得 RMAT 认定后实施产品生产工艺变更，而变更前后产品无法建立可比性，则变更后的产品可能不再符合 RMAT 认定条件。当计划或预期发生制造工艺变更时，需首先评估该变更对产品质量造成的影响；若风险评估提示存在风险，应开展可比性研究。
（4）CBER如何判断初步临床证据是否足以支持RMAT认定？
在审查RMAT认定申请时，CBER将结合具体申请情况，对初步临床证据进行个案审评，综合考虑包括但不限于以下因素：
• 数据收集的严谨性；
• 研究结果的有一致性及说服力；
• 纳入研究的患者（或受试者）数量以及参与研究中心数量；
• 目标疾病的严重程度、罕见程度或患病率；
• 产生初步临床证据的产品是否与拟开发产品具有可比性；
• 是否存在可能影响研究结果的偏倚，包括研究设计、治疗分组或终点评价等方面的偏倚。
与突破性疗法认定不同，RMAT认定并不要求提供证据证明该药物在一项或多项具有临床意义的终点上相较现有疗法存在显著获益提升。但与突破性疗法认定一致：取得 RMAT 认定不等于药品上市批准，也不会放宽上市所需证明产品安全、有效的法定标准。
（5）CBER认为可支持RMAT认定的初步临床证据示例
• 严重烧伤：在一项单臂、开放标签研究中，对于严重、大面积皮肤烧伤患者，采用由异体角质形成细胞联合成纤维细胞组成的细胞治疗产品，可使绝大多数深Ⅱ度烧伤创面实现快速且显著的创面再上皮化修复。
• 慢性心力衰竭：在一项剂量探索研究中，对于接受现有药物治疗仍无效的晚期慢性心力衰竭患者，经心肌内注射异体人间充质前体细胞后，可观察到左心室功能多个生理指标呈剂量依赖性改善。
• 血液透析血管通路：在一项开放标签研究中，将接种异体平滑肌细胞的可降解聚合物支架血管移植物用于需接受血液透析患者的动静脉血管通路建立，可提高移植物长期通畅率。
• CRISPR基因编辑治疗：在一项首次人体开放标签研究中，单次给予CRISPR/Cas9基因编辑治疗可持续降低某种错误折叠蛋白的血清水平，而该蛋白水平下降与遗传性疾病患者临床获益相关。
• 病毒载体基因治疗：对于遗传性疾病患者，反复局部给予含有非整合型、无复制能力病毒载体的凝胶制剂，可持续表达治疗基因，并促进创面愈合。
• 自体T细胞免疫治疗：对于不可切除或转移性难治性肿瘤患者，单次给予自体T细胞免疫治疗后，其客观缓解率高于既往接受单纯化疗患者的历史对照结果。
四、如何申请RMAT认定
（1）申请时间
申请人可在以下任一时间提交RMAT认定申请：
• 与新的IND申请一并提交；或
• 以IND Amendment形式提交。
需要注意的是，对于非活跃状态的IND（Inactive IND），CBER不会受理RMAT认定申请。如果IND处于Clinical Hold或Partial Clinical Hold状态，或随同原始 IND 申报同步提交 RMAT认定 申请，且在 IND 初始 30 日审评周期内该 IND 被下达临床暂停指令，FDA将在审评RMAT认定申请时综合考虑临床暂停原因，判断这些问题是否影响其评估该产品是否具有满足未满足医疗需求潜力。
（2）申请资料
无论是与首次IND同时提交或是作为IND Amendment提交RMAT认定申请，都需要明确本次递交包含了RMAT认定申请，并在封面信中以加粗大写字体注明该信息。
RMAT认定申请通常应包含一份简明的信息总结，内容包括：
• 研究产品的描述，包括说明该在研新药符合再生医学疗法定义的依据；
• 支持拟治疗疾病、病症，或疾病/病症某一特定方面属于严重疾病的论述；
• 目前可用于该疾病或病症治疗（如有）的疗法相关获益与风险的总结；
• 说明该产品拟解决的未满足医疗需求；以及
• 初步临床证据总结，证明该产品具有满足上述严重疾病未满足医疗需求的潜力。
RMAT 认定申请应描述支持该认定的初步临床证据。初步临床证据的描述通常应包括，例如，给药方案；疗效评价方法；患者监测方案；接受该药物治疗患者的情况及其临床结局（包括接受治疗的患者人数）；以及相关临床研究设计、实施过程及统计分析方法。
（3）审评时限
CBER将在收到RMAT认定申请后的60个自然日内通知申请方该疗法是否获得RMAT认定。若CBER认为产品不符合RMAT认定标准，将在回复中书面说明具体理由。
与其他快速开发项目相同，若产品在后续研发过程中不再符合RMAT认定条件，CBER将撤销其RMAT认定资格，以确保监管资源集中用于持续符合RMAT认定条件的产品。
五、申办方与CBER审评团队的沟通
CBER建议，申请方在产品开发早期就与治疗产品办公室（Office of Therapeutic Products，OTP）的审评团队开展沟通。FDA发布的《Formal Meetings Between the FDA and Sponsors or Applicants of PDUFA Products》指南规定了PDUFA产品的申请方与FDA正式会议的标准化程序，包括会议申请、会议准备、会议安排、会议开展以及会议纪要等内容。其中，该指南所规定的Type B会议（包括Pre-IND会议、End-of-Phase 2/Pre-Phase 3会议以及Pre-BLA会议）均是产品开发周期中的关键监管沟通节点。
针对部分再生医学疗法，OTP可能需要CBER其他办公室或FDA其他中心开展协同审评。例如，对于组合产品，CBER可依据《Staff Manual Guide（SMG）4101》规定，与其他FDA中心共同参与产品审评。与常规药物审评逻辑一致，当产品的适应症、制剂、产品设计或性能特点存在特殊问题，需要FDA其他办公室或中心提供专业意见时，也可能启动协同审评程序。如果相关专业能力主要集中于其他办公室或中心，OTP将主动发起跨部门咨询。当OTP认为有必要开展协同审评时，将主动联系相关办公室或FDA中心，就具体科学问题或监管问题征求意见。
2025年指南草案：Expedited Programs for Regenerative Medicine Therapies for Serious Conditions | FDA
2019年指南：Expedited Programs for Regenerative Medicine Therapies for Serious Conditions | FDA
撰稿人：Doris Zhang，Henry Liu
