新药审评动态
EKTERLY（sebetralstat）
产品类别：新型血浆激肽释放酶抑制剂开发公司：KalVista Pharmaceuticals
批准类型：新药上市申请（NDA）Type 1 - New Molecular Entity
获批时间：2025年7月3日
本次适应症：12岁及以上患者的遗传性血管性水肿（HAE）的急性发作
FDA政策应用：孤儿药认定（Orphan Drug Designation）
其他信息：针对HAE的首款口服按需治疗药物（此前HAE的按需治疗药物需要通过皮下注射或静脉给药）
指南更新
Small Volume Parenteral Drug Products and Pharmacy Bulk Packages for Parenteral Nutrition: Aluminum Content and Labeling Recommendations-Draft
指南名称：肠外营养用小剂量注射剂和药房大包装: 铝含量和标签建议 - 草案发布日期：2025年7月3日
简要介绍：该指南草案阐明了计算铝含量的关键因素，确保肠外营养（PN）中的总铝暴露量（TAE）不超过可接受阈值；提供了FDA关于单剂量包装（容量＜100 mL）或药房大包装（PBP）的小容量注射剂（SVP）的铝浓度限值（ACLs）的建议；并指导申办方在SVP和大容量注射剂（LVP）的药品说明书、容器及外包装标签中的合适位置呈现铝毒性风险信息。该指南草案取代了2022年12月7日发布的同名指南草案。
适用范围：本指南适用于PN用SVP（包括单剂量包装和PBP），LVP仅涉及与SVP联合使用时的总铝暴露计算。
Recommendations for Testing Blood Donations for Hepatitis B Surface Antigen-Draft
指南名称：乙肝表面抗原（HBsAg）献血检测建议– 草案发布日期：2025年7月15日
简要介绍：该指南草案为收集血液和血液成分的血液机构提供了FDA关于乙型肝炎表面抗原（HBsAg）检测的建议，旨在降低输血传播乙肝病毒（HBV）的风险。根据21 CFR 610.40(a)法规要求，所有采集血液及血液成分（包括源血浆）的机构必须对每一份拟用于输血或生产血液制品（包括作为医疗器械组件或用于医疗器械制造）的人体血液或血液成分捐献进行检测，以筛查包括乙型肝炎病毒（HBV）在内的特定相关输血传播感染（RTTIs）的感染证据；21 CFR 610.40(b)规定，相关机构必须采用一项或多项经FDA批准的检测方法进行筛查，以确保充分且适当地降低RTTIs的风险。该指南最终定稿后将替代2012年10月发布的《对全血和血液成分（包括源血浆）献血者的混合和个人样本进行核酸检测以降低乙型肝炎病毒传播风险》的行业指南。
适用范围：本指南适用于全血和血液成分（包括源血浆）的采集。
Development of Cancer Drugs for Use in Novel Combination - Determining the Contribution of the Individual Drugs’ Effects-Draft
指南名称：抗癌药物新型联合疗法开发—确定单个药物疗效贡献 – 草案发布日期：2025年7月17日
简要介绍：该指南草案为癌症治疗新型联合用药方案中单个药物的安全性和有效性评价提供了建议，重点在于证明"疗效贡献"—即每种药物对观察到的患者总体治疗获益的具体贡献。这些建议与FDA现行处方药固定剂量复方制剂法规一致，并在2013年发布的《两种或多种研究性新药联合开发的行业指南》基础上进行了扩展说明。
适用范围：
该指南适用于开发癌症联合疗法的申办方，主要涵盖以下三种具体情形：
① 两种（或多种）尚未获得FDA任何适应症批准的研究性药物联合使用；
② 一种研究性药物与已获批其他适应症的药物联合使用；
③ 两种（或多种）已获批其他适应症的药物联合使用。
但不适用于以下情况：
① 研究性药物与已获批相同适应症的药物联合开发（即标准治疗的"附加"试验）；
② 已获批药物针对获批适应症的固定组合；
③ 设计联合试验时的安全性或剂量考量，或对安全性数据进行评估以支持联合治疗的风险-获益评估。
研讨会和培训
本期无会议更新
重要新闻和动态
FDA Embraces Radical Transparency by Publishing Complete Response Letters
近日，FDA首次公开了2020-2024年间发出的200余份完整回复函（Complete Response Letters, CRLs），标志着其在实现现代化和增强审评透明度的更广泛举措方面迈出了重要一步。当FDA完成对申办方递交申请的审评并做出不予批准的决定时，CRL将直接签发给申办方，主要涉及安全性、有效性、生产工艺缺陷及生物等效性等问题。此次公开的CRL（经商业秘密信息脱敏处理）可通过open FDA 平台查阅，后续还将持续发布历史档案。FDA局长Marty Makary指出，此举旨在解决行业长期存在的“猜谜游戏”现象。2015年FDA研究显示，85%的申办方在公开声明中回避提及FDA提出的安全性/有效性担忧，40%的情况下甚至隐瞒了FDA要求新增临床试验的关键要求。这种信息不对称导致行业屡次出现相同问题，延缓了疗法的上市进程。通过CRL的体系化公开，行业首次能够全面了解FDA的审评逻辑和常见缺陷类型。这一变革将增强审评流程的可预测性，帮助申办方更高效地解决问题，最终加速创新疗法惠及患者。该政策标志着FDA从“黑箱审评”向透明化决策的重要转型。
A Statement from FDA Commissioner Marty Makary, M.D., M.P.H: 100 Days of Embracing Gold-Standard Science, Transparency and Common Sense
FDA局长Marty Makary在其上任百日工作总结中，回顾了FDA在“让美国更健康”政策下所取得的成就，在食品安全、加速审批及现代化监管等方面推出了多项关键举措，主要包括：1. 食品安全方面：逐步淘汰石油基合成色素；启动对BHT、BHA、ADA等现有食品添加剂的透明审查，并加快对邻苯二甲酸盐、对羟基苯甲酸丙酯和二氧化钛的评估；拟修订“公认安全“（GRAS）规则，要求企业向FDA提交申报，防止未经审查的食品成分流入市场；推广天然色素等。
2. 加速审评及现代化监管方面：
①加速审评：发布临床前安全性研究减少动物实验路线图，推进器官芯片（OoC）、计算机模拟等替代动物试验的方法使用，并试点单抗药物的非动物测试策略；推出国家局长优先审评券（CNPV），试点项目将审评时间从10-12个月大幅缩短至1-2个月；修订新冠疫苗监管框架，采用新的循证方法批准Covid-19加强针，采取风险分层方法取代一刀切的监管框架和广泛的上市许可，并更新了mRNA疫苗心肌炎/心包炎安全警示标签；限制受FDA监管的公司（如制药公司）的个人作为FDA咨询委员会成员的情况，以减利益冲突并加强审查过程的完整性；取消了目前批准的针对BCMA和CD19的CAR T细胞免疫疗法对REMS的要求；批准首款阿尔茨海默病的血液检测诊断设备，并计划取消对实验室自建检测（LDTs）的监管限制等。
②现代化监管：撤市可能破坏肠道菌群的儿童氟化物制剂；评估食品、药品和化妆品中使用的滑石粉的潜在健康风险；强化境外药企突击检查，采取行动审查并在必要时停止将美国活细胞和DNA出口到敌对国家（如中国）实验室进行基因工程并随后输入美国患者体内的临床试验；及打击中国第三方检测公司的数据造假问题等；成功试点AI辅助审评，推出了内部AI工具Elsa提升审评效率；整合不良事件数据库优化药物监测；创建“FDA Direct”频道实现定期的与公众直接沟通；在《JAMA》上公开FDA现代化与改革大纲；大规模公开新药审评完整回复函（CRLs）等。
Study: Most nononcology accelerated approval pivotal trials use surrogate endpoints
根据近期发表于《JAMA》的研究，支持非肿瘤药物加速批准的临床试验中，多数研究将替代指标（如生物标志物）作为主要终点。FDA在2013年至2024年间批准的50种非肿瘤药物中，70%通过了FDA的另一条加速审批路径，60%获得罕见病标签。其中，22种替代终点（如生物标志物）被用于支持加速批准，但仅有56%的药物最终保留加速状态，38%转为常规批准，6%被撤回。研究发现，从加速批准到完成确认性试验的中位时间为4.64年，而临床结局作为主要终点的药物在确认性试验中仅占47.4%。这一现象与FDA加速审批机制的核心特征——依赖替代终点缩短审批时间——形成鲜明对比，但其长期临床效益验证仍存争议。值得注意的是，加速审批药物在上市后需通过确认性试验验证临床疗效，但部分研究显示，约三分之一的关键试验同时报告了临床结局作为主要终点，这可能反映临床试验设计对替代终点的过度依赖。尽管加速审批显著缩短了药物上市时间（如非肿瘤药物平均提前53.1个月），但其可靠性受制于替代终点的科学验证程度。例如，2013-2017年间，40%的癌症药物在确认性试验中未显示临床益处，而FDA对加速审批药物的上市后监管要求（如按时提交确认性研究）仅满足82%。这一矛盾凸显了加速审批机制在平衡效率与科学严谨性之间的持续挑战。
关于加速审批的更多研究发现，请见本司往期：
HPC Intelligence│FDA法规动态 2025/03/14-03/27 美国政治博弈加剧，FDA人员和审评工作受冲击
Makary Lauds User Fees as FDA Begins GDUFA IV Reauthorization Process
2025年7月11日，FDA正式启动了2028-2032财年的GDUFA IV的重新授权程序，通过公开会议征求行业意见，为2027年9月30日到期的用户费项目谈判做准备。FDA仿制药办公室OGD主任Lilun Murphy表示，用户费用收入已从2013年的45%增至2024年的80%以上，成为仿制药计划可持续性的关键支柱。2023年，仿制药使美国医疗系统节省超4000亿美元，每投入1美元可产生约580美元的节省，凸显其对医疗成本控制的显著贡献。FDA正通过GDUFA框架加速审批流程，利用新技术扩大患者对复杂仿制药的可及性。科学与研究计划助力突破传统方法限制，例如针对多肽类药物、吸入剂等复杂产品的新型评估工具开发。2024财年，FDA国内未通知检查率达89%，外国未通知检查率为12%，试点项目在印度、中国等地推进。尽管面临人员短缺和疫情后挑战，FDA已恢复招聘检查员，并计划引入AI技术优化审评流程。
仿制药行业代表肯定GDUFA在缩短审批周期、消除积压申请方面的成效，称其显著提升了审查效率和透明度。自2012年实施以来，GDUFA推动ANDA首次批准率翻倍，首个干粉吸入器、长效注射剂等复杂产品获批，得益于监管科学的进步。FDA表示将继续通过用户费支持创新，确保仿制药安全、可及且价格合理，为患者提供更广泛、更经济的治疗选择。
Makary Suggests Lower PDUFA Fees as Reauthorization Process Begins
2025年7月14日，FDA正式启动了2028-2032财年的PDUFA VIII的重新授权程序，FDA局长Marty Makary表示希望降低行业支付的费用，同时强调优先保障现有程序的有效性。当前2025财年PDUFA申请临床数据费用为430万美元，年度项目费略高于40万美元，而FDA约半数预算依赖各类用户收费项目，多数项目需在2027年9月30日前续期。此次重新授权需通过承诺函谈判，最终由国会立法延续五年。行业代表方面，美国制药研究和制造商协会（PhRMA）及生物技术创新组织（BIO）均肯定了PDUFA的成效，但BIO主席Annetta Beauregard呼吁加强决策透明度和沟通机制。数据显示，自2020年以来，超过半数的新药和生物制品申请获得优先审评、突破性疗法等特殊资格认定，而用户费从1993年的7%占比增长至2024年的78%，从1.35亿美元增至17亿美元。FDA药物中心战略分析办公室主任Andrew Kish坦言，2020年后审查积压和周期延长问题凸显，用户费对维持审查效率至关重要。
此次重新授权谈判将聚焦降低费用与保障程序有效性之间的平衡，同时需解决审查积压和透明度问题。尽管行业支持用户费模式，但公众和专家担忧审查能力下降可能影响药品审批效率。FDA承诺听取行业意见以改进流程，但具体措施仍需通过承诺函和国会立法落地。
FDA, NIH Officials Look to Curb Animal Testing in Drug Development
2025年7月，FDA和国家卫生研究院（NIH）联合启动“减少动物试验”研讨会，宣布将新方法学（NAMs）作为核心目标，逐步淘汰传统动物测试。FDA局长Marty Makary提出，FDA计划通过人工智能模拟、类器官培养和器官芯片技术等创新手段，替代动物试验，以更精准地反映人类生理反应，降低研发成本并加速药物开发。NIH则同步宣布不再资助仅依赖动物试验的药物开发提案，并设立“研究创新、验证与应用办公室”（ORIVA），统筹非动物方法的开发与应用。尽管FDA积极推动NAMs，但行业采纳仍面临传统习惯和验证标准的双重阻力。FDA CDER代理主任Jacqueline Corrigan-Curay指出，大型制药企业因传统习惯仍倾向于使用动物实验，且部分企业误认为NAMs需经FDA严格验证。为此，FDA正在制定标准化流程和最佳实践，以确保NAMs的可靠性和一致性。血液学、肿瘤学和毒理学部门主管Haleh Saber表示，FDA已允许豁免部分毒性学研究，改用“证据权重”方法，这一举措已显著减少动物使用。FDA和NIH的联合行动不仅响应了公众对动物福利的关注，也推动全球药物监管体系向更高效、更人道的方向发展。
