美国食品药品监督管理局（FDA）于2023年12月发布了《Rare Diseases: Considerations for the Development of Drugs and Biological Products Guidance for Industry》，旨在为罕见病治疗药物的申办方提供指导，助力其开展高效、成功的研发项目。尽管罕见病与常见病治疗药物的上市批准法定要求相同，且本指南所讨论的问题普遍存在于各类药物研发中，但在医学认知有限、自然病史数据不明、样本量受限且缺乏研发经验的罕见病领域，这些问题往往更为突出。
本指南不涉及统计学分析的一般性问题，相关议题已分别载于其他文件，包括ICH发布的行业指南E9 Statistical Principles for Clinical Trials (September 1998) 和E10 Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials (May 2001)。其他具体专题可参阅FDA发布的相关指南。
根据Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act) 第526(a)(2)(A)条款的定义，罕见疾病或病症是指"在美国患病人数低于20万"的疾病或病症。然而，大多数罕见疾病的实际受影响人数远低于此标准。孤儿药（指用于预防或治疗罕见疾病的药物）申办方可能有资格获得孤儿药认定及特定财政激励，这些措施旨在帮助解决针对少数患者群体的药物研发面临的资金困境。但需要明确的是，《孤儿药法案》并未为孤儿药的审批设立区别于常见病药物的法定标准。
药物批准——无论针对罕见病或常见病——均需基于充分的有效性证据及足够的安全性信息。申办方应通过设计完善、对照良好的临床研究，在特定人群中证明药物有效性。FDA法规在满足监管标准方面赋予一定灵活性，其在具体数据要求上将“行使其科学判断”。这种灵活性贯穿从早期研发阶段到证明有效性所需的临床研究设计全过程，既包括支持上市批准的疗效验证，也涵盖确定预期用途所需的安全性数据收集。
许多罕见病病情严重且缺乏有效疗法，存在大量未满足的医疗需求。FDA认识到罕见病具有高度异质性，其患病率、进展速度、临床表现和病程均存在差异，加之疾病自然史与病理生理认知的不足，进一步增加研发复杂性。因此，没有哪两个药物研发项目的设计方案可以完全相同。FDA致力于帮助申办方设计出成功的药物研发方案，以应对每种疾病带来的特定挑战，并鼓励其尽早与其沟通，讨论药物研发计划。
以下重点阐述孤儿药研发中非临床研究的特殊考量：
非临床研究是药物研发中强制要求进行的组成部分，通过体外/体内研究证明药物“进行拟议的临床研究是合理安全的”，并深入揭示药物作用机制、代谢特性、药代动力学/药效学及潜在疗效。这些数据对早期临床设计——包括初始剂量、剂量递增、给药方案与途径的选择至关重要，同时指导患者入排标准制定与安全性监测。
国际公认指南已就非临床安全性研究的总体设计及其与临床研发项目的时序关联进行规范。FDA在评估非临床研究灵活性时考量的因素包括：药物的药理学和化学特性、拟议临床研究的设计与目标（如疾病进展至死亡或不可逆病损的速度）、现有疗法的完备性、以及基于已积累的非临床毒理学和人类数据预估的人体风险。申办方在评估现有数据相关性时，可综合考虑药物成分、剂型、给药途径、剂量水平和给药方案等因素。
关键毒理学研究的设计应兼顾疾病生物学特性、预期药效作用、现有概念验证数据、目标研究人群（如成人与儿童差异）以及拟议临床研究方案。通常健康动物是传统毒理学试验的首选系统，在多数情况下可支持临床研究的启动。当存在疾病动物模型时，药效学和安全性研究有助于理解药物对疾病病理生理学的作用，评估特定疾病背景下的安全性，并指导患者生物效应监测方案的设计。在人类疾病动物模型中将概念验证研究与安全性研究相结合的做法，仅用于酶替代疗法等有限情况。疾病动物模型的毒理学测试可为临床研究提供非临床支持，但通常不能替代健康动物毒理学试验。然而，当疾病病理生理状态可能加剧药物毒性时，疾病模型的安全性评估显得尤为重要。
若目标人群为儿科患者，和/或现有证据提示存在未通过发育生殖毒性研究评估的不良发育影响风险，或成年动物（及成人，如适用）数据不足时，采用幼年动物进行关键毒理学研究具有合理性。
开展儿科临床研究时，需提供概念验证数据以论证对儿科群体的直接获益预期。可靠的动物模型结果可佐证临床获益可能性及良好的获益-风险评估，从而支持儿童临床试验。但对许多罕见病而言，可能缺乏动物模型或模型无法再现临床重要表征。若采用疾病动物模型进行非临床研究，申办方须全面理解其生物学相关性及局限性。相关离体或体外模型（如来自受试者样本的组织外植体或细胞培养物）数据在某些情况下也可支持概念验证（例如纠正已知与疾病存在因果关系的mRNA或蛋白表达缺陷、亚细胞运输缺陷等）。
FDA确认，针对治疗严重衰弱性或危及生命（SDLT）罕见病的在研产品，在保持安全有效性标准的前提下，可采用最广泛的法定标准灵活性。对此类SDLT罕见病适应症，临床研究通常可在调整典型非临床研发方案后推进。灵活性程度取决于多重因素，包括现有治疗方案的完备性、药物作用机制、可用数据的安全性发现、以及预期进展至死亡或不可逆病损的速率。
对于SDLT罕见病适应症，根据相关法规指南要求，新药临床试验申请（IND）提交时通常需包含以下非临床数据：主要药效学（含概念验证数据）、次要药效学、安全药理学、体外吸收分布代谢排泄数据以及遗传毒理学数据。IND申请还应包含符合良好实验室规范的足周期一般毒理学研究结果，以支持首次人体临床试验方案。体内安全药理学评估通常可整合至一般毒理学研究。
针对SDLT罕见病适应症，可在以下方面对常规非临床研发模式进行适当调整：
• 重复给药一般毒理学研究周期与提交时间：
♢ 若临床研究入组标准定义的表型预计在约1年内快速进展至死亡（类似晚期癌症预后），则1个月一般毒理学研究足以支持早期临床研发。亚慢性一般毒理学研究（通常3个月）报告应在启动关键临床研究（旨在提供临床有效性实质证据的研究）前提交，且通常可支持上市申请。
♢ 若入组表型预计进展至死亡速度较慢，或以严重致残性不可逆病损为特征，则需提交3个月一般毒理学研究以支持超过1个月的临床研究。当需要进行长期毒性研究时（参见ICH M3(R2)或ICH S6(R1)），在提交超过3个月的临床研究方案时应已启动该研究。长期毒性研究报告通常可随上市申请提交，但必要时需提前提交。若短期研究发现需进一步表征的安全性信号，则应在启动关键临床研究前完成长期毒性研究。
• 物种选择：
非临床评价应在药理学相关物种中进行。若仅存在一个相关物种且脱靶毒性风险较低，采用单一物种进行一般毒理学研究具有合理性。在某些情况下，采用疾病动物模型开展适当周期的概念验证研究，并整合充分毒理学评估，可支持临床研究的启动。对此类改良概念验证研究，FDA鼓励申办方在启动前与审评部门讨论研究设计的完备性（如动物数量、组织采集评估方案、GLP合规状态）。
• 发育与生殖毒性评估：
胚胎-胎儿发育毒性评估通常可随上市申请提交，但根据适应症和患者群体等因素，可能适宜推迟至批准后提交。当存在需进一步表征的潜在风险时，可能要求提前提交发育毒性数据。生育力及围产期发育研究的必要性应基于患者群体及现有危害数据决定。若需开展此类研究，数据通常随上市申请或在上市后阶段提交。
• 致癌性评估：
若需进行致癌性研究，数据通常应随上市申请提交。特定情况下可推迟至批准后提交。致癌性研究时序应在药物研发早期阶段与审评部门及时沟通。
上述灵活性方案的适用性需个案分析。因此，FDA强烈建议申办方就拟议方案与审评部门讨论，以获得对非临床研发计划的共识。
撰稿人：Zoey Pang, Grace Tian
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