I 引言
FDA 于2025年12月发布《单克隆抗体：简化的非临床安全性研究（行业指南草案）》，旨在协助申办方针对识别单一分子靶点的单克隆抗体（以下简称“单特异性抗体”）实施简化的非临床安全性评估策略。
鉴于大多数抗体仅在非人灵长类动物（nonhuman primates，NHPs）中具有药理活性，本指南旨在促进单特异性抗体的药物研发，同时避免不必要的动物使用，尤其是非人灵长类动物的使用。这一原则与减少（Reduce）、优化（Refine）和替代（Replace）动物试验的3R原则保持一致。通过减少动物试验并纳入综合性的基于知识的风险评估，本指南有望提高产品开发效率。
本指南所推荐的简化方法适用于除肿瘤疾病办公室（Office of Oncologic Diseases，OOD）审评范围之外的各类适应症的单特异性抗体开发项目。针对肿瘤适应症，相关肿瘤专门指南提供了额外的灵活性安排，该灵活性未在本指南中阐述。
本指南对以下 ICH 行业指南进行补充：
• ICH S6(R1)《生物技术来源药品的临床前安全性评价附录》（2012年5月）
• ICH S11《支持儿科药物开发的非临床安全性试验》（2021年5月）
• ICH S5(R3)《人用药物的生殖和发育毒性检测》（2021年5月）
本指南同时补充 ICH M3(R2)《支持人体临床试验开展及上市许可的非临床安全性研究》（2010年1月），该指南对非临床研究相对于临床开发时间安排提供指导。
此外，本指南还对其他简化路径进行补充，例如：
• 《严重致残或危及生命的血液系统疾病：药物的非临床开发》（2019年3月）
• 《罕见疾病：药物和生物制品开发的考虑》（2023年12月）
本指南不涉及多特异性抗体、偶联抗体（例如抗体-药物偶联物）或抗体构建体（例如单链可变片段）的毒理学研究。
通常，FDA 指南文件不具有法律强制力。指南仅代表机构在特定问题上的当前观点，应视为建议性文件，除非其中引用了具体的法律或法规要求。
II 背景
抗体的临床相关毒性主要源于其过度增强的药理作用。抗体属于大分子蛋白，组织分布有限，且对其分子靶点具有高度特异性，这些特征降低了发生非靶向毒性的可能性。单特异性抗体通常通过蛋白质分解代谢和降解而非经肝脏生物转化代谢。因此，小分子药物常见的代谢物安全性问题及物种特异性代谢差异通常不适用于此类产品。基于上述产品特性，对靶点生物学及其表达谱的充分了解可为患者安全性评估提供科学依据，并在必要时支持对动物研究进行适当简化。
与 FDA 长期致力于减少、优化和替代动物试验的承诺相一致，本指南提出了具有广泛适用性的简化策略建议，用于评估单特异性抗体的长期安全性；阐述了在何种情况下无需开展一般毒理学研究或仅需进行短期研究；并就生殖、发育及幼龄动物毒性评估的替代路径提出建议。鼓励申办方在启动其非临床项目之前，与FDA审评部门讨论其单特异性抗体的非临床安全性评估方案。
为进一步落实3R原则，申办方可在适当情况下提出采用新方法学（new approach methodologies, NAMs）的非临床试验方案，并设计减少毒理学研究中动物使用数量的研究方案。同时，鼓励申办方在适当的沟通会议（如 Type B 会议）中讨论其非临床开发计划。FDA 将对所提出的方法和研究设计进行评估，以确定其是否充分解决产品安全性问题并符合非临床监管要求。
III 建议
A. 慢性毒理学研究
1. 评估单特异性抗体长期给药的安全性
一般而言，当3个月毒理学研究数据结合基于证据权重（weight-of-evidence, WoE）的风险评估后，在非啮齿类物种（如非人灵长类动物、犬和小型猪）中开展超过3个月的研究通常无必要，用于评估单特异性抗体长期给药所致的毒性。
WoE风险评估可包括以下数据：
• 单特异性抗体的作用机制和药理学数据。
• 基于文献的分子靶点潜在毒性评估（例如基于分子靶点在生理过程中的表达谱或作用）。
• 在具有药理学相关性的物种中的毒理学和药代动力学（PK）数据结果(另见III.A.2 and III.B)。
• 检测人源相关组织外结合和潜在继发效应的实验结果。当未能确定药理学相关种属、因而无法开展毒理学研究时，特别建议采用此项检测。
• 单特异性抗体的临床安全性和PK数据（例如I期或II期数据）。
• 动物和人体毒性发现，例如已有大量文献报道针对同一靶点的其他单特异性抗体的毒性效应。
• 其他有科学依据的非临床数据（例如NAMs、转基因模型、替代物数据）。
对于3个月研究和证据权重风险评估可能不足的例外情况，申办方应与相应 FDA 审评部门沟通，确认是否需要开展6个月毒理学研究。关于严重致残或危及生命的血液学疾病的一般毒理学研究持续时间，参见行业指南《严重致残或危及生命的血液学疾病：药物非临床开发》。
2. 不需要3个月（或更长期限）毒理学研究的示例
当需要评估长期安全性时（例如单特异性抗体在人体中连续每周给药数月），申办方应判断3个月（或更长期限）动物毒理学研究是否会产生相关信息。该原则在适当情况下亦可适用于其他安全性研究。申办方在启动非人灵长类动物研究之前，应与FDA相关审评部门就其非临床开发方案进行沟通。
以下为不需要3个月（或更长期限）研究的示例：
• 额外研究结果可能受到干扰，例如在短期毒理学研究中已观察到中和或清除抗药抗体（anti-drug antibodies，ADA）的形成；
• 3个月动物研究在技术或伦理上不可行，例如短期研究中出现严重免疫抑制或贫血，提示延长研究可能导致动物死亡；
• 药理学数据显示该抗体在任何非临床物种中均不与靶点结合，或虽结合但不产生药理活性。在此情况下，无需开展毒理学研究(另见III.B)；
• 针对同一分子靶点的其他单特异性抗体的大量动物数据已表明，动物数据不能预测人体毒性。在此情况下，无需开展毒理学研究。
B. 非临床安全性研究的其他考虑
• 动物毒理学研究应使用具有药理学相关性的物种。药理学研究应证明单特异性抗体与分子靶点结合并产生预期功能效应。如无药理学相关物种，可基于WoE风险评估替代动物毒理学研究；
• 若抗体在啮齿类和非啮齿类物种中均具有类似于人类的药理活性，则在单一啮齿类物种中开展的一般毒理学研究（短期和长期）可能提供充分且适当的非临床数据；
• 应首先基于WoE作出决策，确定是否需要支持儿科研究的额外非临床研究，这与ICH S11指导原则一致。 对于仅包括儿童受试者的开发项目，申办方应咨询相关的FDA审核部门；
• 评估生殖和发育毒性应从WoE风险评估开始。当证据权重风险评估或其他方法（例如替代检测）无法充分解决安全性问题时，可能需要在相关动物物种中进行研究。对于旨在直接或间接靶向配子或具有妊娠特定适应症的产品，申办方应咨询相关的FDA审评部门，了解评估风险的适当方法；
• 申办方应考虑是否可在临床研究中解决基于WoE风险评估识别的安全性问题。
撰稿人：Zoey Pang
