I. 引言
FDA于2026年05月29日发布《肿瘤药物：生物制品和偶联产品的简化非临床安全性研究》行业指南草案，本指南的目的是协助申办者对某些肿瘤药物实施简化的非临床安全性评估方法。本指南旨在促进用于治疗癌症的生物制品和偶联产品的药物开发，同时避免不必要的动物使用。本指南中的建议是基于对一般毒理学研究的数据分析。以及在 COVID-19 大流行期间为减少非人灵长类动物使用而制定的实践得出的。通过减少动物试验并纳入基于知识的综合风险评估，本指南预期将在不损害患者安全的前提下，促进产品开发取得更高的效率。
本指南为一般毒理学研究提供建议，主要侧重于针对某些肿瘤药物的 3 个月毒理学研究。本指南是对国际协调理事会 (International Council for Harmonisation, ICH) 行业指南 S9《抗癌药物非临床评价》(ICH S9)（FDA 于 2010 年 3 月实施）和 ICH S9《抗癌药物非临床评价——问与答》(ICH S9 问与答)（FDA 于 2018 年 6 月实施），以及 FDA 行业指南《肿瘤治疗性放射性药物：非临床研究和标签建议》(2019 年 8 月) 的补充。本指南不涉及杂质或辅料的非临床安全性评估。
一般而言，FDA 的指南文件不设立具有法律强制力的责任。指南仅描述FDA在某一主题上的当前思考，除非引用了具体的法规或法定要求，否则应仅被视为建议。在FDA指南中使用“应当”(should) 一词意味着某事是被建议或推荐的，而非被要求。
II. 背景
ICH S9 和 ICH S9 问与答为肿瘤药物的非临床试验提供了建议，包括一般毒理学研究。这些指南建议，对此类产品慢性效应的评估可基于在一种或两种动物物种中进行的 3 个月研究，这足以支持肿瘤药物的持续临床开发和上市。
目前针对肿瘤药物的指南支持简化非临床试验的方法。例如，ICH S9 (2010 年 3 月) 指出“在某些情况下，按个案确定，替代方法可能是适当的（例如，对于靶向快速分裂细胞的遗传毒性药物，可考虑在一种啮齿类动物物种中进行重复给药毒性研究即为充分，前提是该啮齿类动物为相关物种）”。FDA 指南《肿瘤治疗性放射性药物：非临床研究和标签建议》(2019 年 8 月) 建议采用风险评估而非动物毒理学研究来评估与放射性药物相关的毒性，指出“通常无需对放射性药物进行一般毒理学研究。动物生物分布研究连同对器官特异性辐射诱导毒性的一般知识，通常足以解决辐射所致的毒性问题”。ICH 指南 S6(R1)《生物技术衍生药物临床前安全性评价补充文件》(2012 年 5 月) (ICH S6(R1)) 进一步指出“在某些合理的情况下，一种相关物种可能即为充分（例如，当只能识别出一种相关物种时，或当该生物药物的生物活性已被充分了解时）”。
对于本指南未描述的产品类别，申办者可针对 3 个月一般毒理学研究提出替代方法，前提是此类方法足以解决产品安全性问题。针对 3 个月一般毒理学研究的此类方法可包括非处死性毒理学研究、用于减少动物数量的替代研究设计，或针对具有充分了解靶点的产品采用证据权重 (weight of evidence, WoE) 风险评估以替代动物研究。这些方法可在适当情况下辅以新方法学 (new approach methodologies, NAMs)。对于提出本指南未具体涉及的替代方法的申办方，应提供适当的科学论证和相关支持数据。FDA将逐案评估该替代方法是否足以表征安全性风险。鼓励申办方与 FDA 讨论拟采用的替代方法，并在毒理学研究开发早期进行。鼓励申办方在适当的会议期间讨论其非临床项目。会议类型在 FDA 指南《FDA 与 PDUFA 产品的申办方或申请人之间的正式会议》中有所描述。
此外，申办方可考虑在开发早期进行 3 个月毒理学研究，以替代单独的 1 个月和 3 个月毒理学研究，从而减少动物使用。
III. 建议
A. 一般毒理学
• 对于生物制品，动物毒理学研究应使用药理学相关物种。药理学研究应证明肿瘤药物与分子靶点的结合，并引起预期的药理学效应。在缺乏药理学相关物种的情况下，安全性评估可基于 WoE 风险评估，以替代动物毒理学研究。• 对于在啮齿类和非啮齿类物种中均具有与人类相似的药理学活性的生物制品，一般毒理学（1 个月和 3 个月）研究可在单一啮齿类物种中进行，并在适当情况下辅以 WoE 风险评估。
• 对于 PD-(L)1 阻断性单特异性抗体，对产品慢性效应的评估可基于 WoE 风险评估，以替代 3 个月毒理学研究。此外，经论证，1 个月毒理学研究可为非处死性，并辅以 WoE 风险评估。
• 对于 CD3 双特异性 T 细胞接合器，对产品慢性效应的评估可基于 WoE 风险评估，以替代 3 个月毒理学研究。
• 对于具有细胞毒性载荷的抗体药物偶联物 (antibody-drug conjugates, ADCs)，当载荷的安全性已被充分表征（例如，与已批准 ADC 中使用相同的载荷）且载荷是毒性的主要驱动因素时，3 个月毒理学研究可仅在啮齿类动物中进行，而无论 ADC 是否与靶抗原结合。该啮齿类研究可使用 ADC 或载荷，视情况而定。当抗体的靶点是新型靶点，且在啮齿类物种中不发生与靶点的结合时，还应提交 WoE 风险评估。
B. 证据权重风险评估
• WoE 风险评估可包括以下信息：– 使用研究性产品生成的非临床和临床数据，例如药理学、安全性和药代动力学数据
– 基于文献的、对与分子靶点相关的潜在毒性的评估（例如，基于分子靶点的表达谱或其在生理过程中、在健康和疾病状态下的作用）
– 动物和人体中的毒性发现，例如当研究性产品属于某一类药物，且对该类药物的毒性效应已有大量已发表信息时
– 其他适当数据，例如适合用途的NAMs
CDER 肿瘤审评部门将根据证据的总体性，判断 WoE 风险评估中所包含的信息是否足以解决安全性风险。
撰稿人：Zoey Pang，Grace Tian
