指南同时指出，其中部分建议在定稿后也可能适用于其他细胞和基因治疗产品，例如AAV载体、纳米颗粒递送的基因治疗产品，以及未采用基因编辑的离体修饰细胞类基因治疗产品。但这些产品可能还需要结合自身特点和生产工艺考虑其他问题。
一、什么是“既有知识”？
指南将既有知识（prior knowledge）定义为公开知识（public knowledge）和/或平台知识（platform knowledge）。1. 公开知识（普遍接受的科学知识）
经相关领域专家（含 FDA 专家）公认的医学或科学信息，通常基于长期确立的科学原理，如同行评议文献中的数据。公认科学知识通常建立在成熟、长期验证的通用科学原理之上。
2. 平台知识
开发、生产同类产品与工艺过程中积累的经验，涵盖生产工艺、作用机制（如编辑方法）、递送方法（如 LNP）或技术的组合。平台知识可能是专有的，复用时需所有者授权。平台知识可能来自：
• 公司内部平台，例如同一企业多个产品共同采用的细胞扩增工艺、分析方法和生产参数；
• 第三方平台，例如CDMO、原材料供应商或技术平台提供方通过主文件（Master File，MF）提交的数据；
• 公开平台，例如文献、监管指南、药典专论和行业标准；
• 联盟或数据共享计划，例如由学术机构、产业界和其他相关方共同建立的数据资源。
例如，一家企业已经开发了多个采用相同细胞扩增平台的CAR-T产品，则可以考虑利用已有的工艺参数、分析方法和生产数据支持后续产品开发。
需注意的是，产品并不需要先取得平台技术认定才能在不同项目或申报资料之间提出利用既有知识的方案。
二、CMC既有知识能否利用，主要看什么？
既有知识是否能够全部或部分用于新产品，不是一个简单的“可以/不可以”问题，而应至少从以下四个维度进行判断：1. 产品或组分的相似性
应比较产品或基因编辑组分的分子结构、组成和制剂处方；对于离体编辑产品，还应比较细胞来源；同时应考虑预期治疗机制是否相似。
2. 生产工艺的相似性
应比较主要单元操作、关键工艺参数、生产规模、生产场地、设施条件以及设备运行条件。即使产品结构相近，如果生产工艺或场地设备差异较大，平台数据的适用范围也可能明显缩小。
3. 质量属性对产品的依赖程度
与产品本身相对独立的知识，例如某些通用分析方法或设备确认经验，通常更容易跨产品利用；鉴别、效力（potency）等高度依赖具体产品的属性，通常仍需要产品特异性检测和更充分的科学论证。
4. 利用目的、开发阶段及风险
同一份平台数据用于早期IND、支持一次工艺变更，或用于BLA阶段商业效期和工艺验证，其监管要求并不相同。申办方应评估产品差异可能对安全性和有效性产生的影响，并据此确定可以利用哪些数据、仍需补充哪些桥接或确认研究。
三、CMC领域有哪些潜在利用场景？
1. 分析方法及方法验证/确认
根据指南，符合ICH Q2(R2)定义的平台分析方法，有可能降低新产品的方法确认或验证负担。平台方法可以先使用一个组分或产品完成确认/验证，再应用于足够相似的其他组分或产品。但申办方仍应评估产品差异是否会影响方法性能。如果差异可能造成影响，可以考虑开展产品特异性确认，并重点评价最可能受影响的方法性能，而不必机械地重做完整验证。指南给出的典型例子是gRNA纯度检测。不同gRNA序列或不同样品基质可能影响方法表现；在适当情况下，确认不同gRNA序列不会影响方法的准确度和精密度，可能已经足以支持平台方法的应用。
对于离体基因编辑细胞产品，可考虑利用的平台分析方法还包括：
• 用于鉴别和纯度检测的标准化流式细胞术检测组合；
• 基于作用机制建立的效力检测框架；
• 遗传稳定性安全检测方案，如核型分析或染色体畸变检测方案。
• 如果方法依据来自公开文献，申办方仍应视情况开展桥接研究，确认其适用于当前产品和生产工艺背景。
2. 放行标准
当基因编辑组分或产品在结构和生产工艺方面具有足够相似性时，既有知识可以作为质量标准制定依据的一部分，用于论证应纳入哪些质量属性，以及相应接受标准是否适宜。例如，对于分子大小、结构、生产工艺、制剂组成相似，仅spacer序列不同的gRNA，指南认为可以考虑采用相同的检测项目、分析方法和接受标准。
平台数据还可以用于论证是否需要将某项工艺残留检测纳入放行标准。例如，基于核糖核蛋白（RNP）的体外基因编辑细胞产品，如果相似产品已有充分数据证明RNP组分在培养过程中的清除规律或半衰期，则可以据此论证不将RNP持留检测纳入放行标准的合理性。
不过，鉴别和效力属于典型的产品依赖属性。既有知识可以支持方法选择或检测设计，但实际检测原则上仍应针对当前产品开展；如拟进一步利用既有标准，还需要额外说明其适用性。
3. 稳定性研究
相似组分/产品稳定性数据能否利用，主要取决于生产工艺、制剂处方、包装密封系统、储存条件以及产品所处的开发阶段。
在早期开发阶段，相似组分/产品的稳定性数据可以考虑用于支持临床试验启动，并论证产品在拟开展临床试验期间内的稳定性。例如，对于编码某一核酸酶的mRNA组分，在生产工艺和质量特征足够相似时，可以考虑借鉴编码其他核酸酶的mRNA组分或产品的稳定性经验。对于离体基因编辑细胞产品，既有知识还可以用于建立早期稳定性方案，包括冻存程序、关键试剂选择及复苏后恢复流程。例如，可借鉴既有的DMSO浓度、程序降温条件及替代冻存保护剂数据，也可引用USP通则<1044>《细胞冻存》等公开资料，支持细胞培养基、细胞因子补充剂或冻存保护剂的选择。
但在BLA阶段，既有知识不能替代拟申报产品主要批次的长期、实时稳定性数据。其作用主要是提供支持性证据，并帮助确定稳定性指标、方法、接受标准、趋势判断以及影响因素或加速试验条件。
在适当情况下，相关产品在给药器械中的吸附和活性稳定性数据也可能被利用，但前提是产品类别和处方、器械的预期用途/监管状态/性能，以及给药途径和流速等给药过程均具有足够相似性。考虑到细胞和基因治疗产品的给药器械可能较为复杂，FDA建议尽早与相应审评部门沟通数据提交和标签要求。
4. 可比性研究
同一基因编辑平台中某一组分或产品形成的可比性数据，可以考虑用于支持其他类似组分或产品实施同类型变更。此类平台数据可用于评估变更对产品质量的风险，并指导分析可比性研究的设计。
但复用可比性结论时，应针对每一个相关质量属性评估产品差异是否会改变原有结论。例如，不同产品靶向不同基因时，生产变更对效力的影响通常仍需要针对具体产品进行评价。
如果分子结构和生产工艺足够相似，代表性平台可比性数据可能足以支持同平台其他产品的相同变更，或用于论证减少部分检测项目。例如：某一gRNA更换试剂后的可比性数据，可以考虑用于支持结构相似的其他gRNA实施同类试剂变更。
5. 工艺表征与工艺验证
对于采用相同平台生产工艺的产品或组分，工艺表征数据可以考虑用于：
1）关键工艺参数的确定；
2）参数可接受波动范围的建立；
3）微生物控制策略和效价保证策略制定；
4）支持相似产品中间体放置时限的设定。
对于离体基因编辑细胞产品，如果起始原料、培养基和细胞扩增流程相似，既有的细胞分离纯化工艺、由培养瓶向生物反应器放大的策略、封闭式或集成式自动化平台经验，以及温度、pH、溶解氧、细胞密度和传代上限等控制参数，均可能为后续产品提供支持。
指南还明确讨论了工艺性能确认（process performance qualification，PPQ）数据的利用。在同一生产场地、采用同一平台工艺生产多个基因编辑组分或产品时，某一产品的PPQ数据可以考虑用于支持其他产品的工艺验证，并用于优化新产品的PPQ方案，例如确定PPQ运行次数和采样策略。在有充分平台PPQ数据支持的情况下，减少PPQ批次数量可能具有科学合理性。这并不意味着PPQ可以直接“免做”。申办方仍需重点评估不同编辑结果对工艺参数和CQAs的影响、组分或产品强度差异，以及起始细胞、LNP组成、载体纯化工艺、生产规模、设施设计和设备等差异。
6. 生产设施与细胞库策略
生产设施方面，既有运行经验可以考虑用于支持洁净区分级、环境监测方案、HVAC系统设计和污染控制策略。企业也可以依据成熟法规指南和行业标准，建立标准化的设备安装确认、运行确认和性能确认（IQ/OQ/PQ）流程。分类GMP生产区域的环境监测数据还可用于支持建立行业通行的警戒限和行动限。
此外，指南表1将细胞库策略列为可考虑利用平台知识的场景。异体产品的主细胞库/工作细胞库策略，以及自体产品的细胞储备策略，均可能借鉴ICH Q5D、USP通则<1042>及其他相关指南和平台经验。但具体建库方式、检测项目和适用性仍需结合产品来源及生产模式进行论证。
四、如何把“既有知识”写进申报资料？
指南不仅说明了哪些知识可能被利用，也明确了FDA希望看到的提交方式。1. 利用公开知识
申办方应在申报资料中提供所引用的材料，且资料应足够具体，使FDA能够判断其适用性。同时建议：
• 汇总文献来源，并说明其与当前产品的相关性；
• 论证相关数据适用于具体细胞类型、细胞来源及预期用途；
• 根据风险提供适当的桥接或确认数据。
2. 利用平台知识
平台信息和数据可以直接提交至IND，也可以引用既往IND或主文件。若被引用文件并非由当前申办方提交，应提供书面授权书，符合21 CFR 312.23(b)的要求。无论平台数据是直接提交还是交叉引用，当前产品的IND中都应明确说明为什么这些知识适用于该产品。仅提供引用路径，而不提供适用性论证，通常不足以支持数据利用。对于在同一疾病的早期临床试验中研究同一基因编辑产品多个版本的情况，指南还允许考虑交叉引用主IND中的CMC、药理/毒理和/或临床信息。
3. 注意BLA阶段的引用边界
在BLA阶段，某些材料（如辅料）的信息可以在取得适当授权后交叉引用；但与原料药、原料药中间体和制剂直接相关的信息，不能仅通过引用方式纳入BLA，而应直接包含在BLA中。第三方形成的数据仍可作为既有知识使用，但相关内容需要直接提交至BLA。FDA之所以提出这一要求，是因为在BLA申报阶段，申请人应当已经充分掌握并直接控制生产工艺。
4. 尽早与FDA沟通
FDA建议申办方在产品开发生命周期的早期就讨论既有知识利用方案，例如通过INTERACT或pre-IND会议沟通，以避免在后续开发阶段才发现数据适用性或申报路径存在问题。
五、结语：平台化开发的价值，不只是“少做试验”
这份指南草案释放了一个清晰信号：FDA支持申办方在科学合理的前提下，将跨产品积累的知识转化为可用于监管决策的证据，从而减少低价值的重复工作。对于拥有多条基因编辑或细胞基因治疗管线的企业，这将推动工艺、方法、数据结构和风险评估方式进一步平台化。但既有知识并不是“免试验通行证”。与产品相对独立、平台成熟度高的内容更容易利用；鉴别、效力等产品依赖属性通常仍需针对具体产品评价；早期开发阶段可能具有更大灵活性，而BLA阶段仍强调产品自身的长期数据、完整信息以及申请人对生产工艺的直接掌握和控制。因此，真正有效的策略不是简单主张“两个产品来自同一平台”，而是在开发早期建立可追溯的平台数据包，持续积累跨产品可比较的数据，并在每次申报中清楚回答三个问题：哪些内容相同，哪些内容不同，这些差异是否会改变既有结论。只有完成这一步，既有知识才能真正转化为可被FDA接受的开发效率。撰稿人：Sylvia Luo，Arlie Ling
